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肥胖正在增加人们患癌症的风险

导读 肥胖现在是一种全球流行病,它正在增加人们患癌症的风险。国家癌症研究所列出了十几种与超重和肥胖有关的癌症。但肥胖如何增加癌症风险尚不

肥胖现在是一种全球流行病,它正在增加人们患癌症的风险。国家癌症研究所列出了十几种与超重和肥胖有关的癌症。但肥胖如何增加癌症风险尚不清楚。波士顿儿童医院 Marsha A. Moses 博士的实验室现在绘制了一个直接链接——一个可能对癌症筛查和治疗产生影响的链接。

他们的研究发表在国家科学院院刊上。

Moses 和她的团队专注于一种常见的癌症,即绝经后的乳腺癌,提供了令人信服的证据,证明肥胖可能导致先前处于休眠状态的肿瘤触发新血管的形成,这一过程称为血管生成或新血管形成。一旦有血液供应,肿瘤就会生长并变得更具威胁性。

然后,研究小组在老鼠身上证明,给予抑制血管形成的药物可以使乳腺肿瘤保持休眠状态。

“我们知道,一旦血管侵入肿瘤,肿瘤就会开始呈指数增长,”负责波士顿儿童医院血管生物学项目的摩西说。“如果我们能够延缓肿瘤摆脱休眠或早期生长,它们的治疗难度就会降低。”

观察肿瘤逃避休眠

在 Roopali Roy 博士的带领下,研究人员创建了一个涉及肥胖绝经小鼠的复杂模型,使他们能够实时观察肿瘤新生血管形成。然后,他们将携带一种称为荧光素酶的酶的人类乳腺肿瘤细胞注射到肥胖和瘦小鼠的乳腺脂肪垫中。

最后,为了检测新血管是否侵入肿瘤,他们将另一种化合物荧光素注射到动物的血液中。当荧光素酶和荧光素相遇时,它们会发出生物发光信号,表明血管已经到达肿瘤。

然后,该团队通过一系列影像学研究追踪了随后的肿瘤生长。

最初,肿瘤没有发光,因为没有血管(因此没有荧光素)到达它们。但在三到六周内,血管开始侵入肥胖小鼠的肿瘤,肿瘤明显发亮。相比之下,非肥胖小鼠的肿瘤在 12 周时仍处于休眠状态。

来自脂肪细胞的信号

Roy 和她的同事在实验室进一步探索,发现肥胖小鼠的脂肪细胞分泌更高水平的促进血管生成的化合物:脂质运载蛋白 2、血管内皮生长因子和碱性成纤维细胞生长因子。这些显然使肿瘤能够摆脱休眠并开始进展。

“随着肥胖,脂肪细胞变得非常大,当这种情况发生时,它们变得更加缺氧并开始通过细胞凋亡死亡,这通常会导致炎症,”罗伊解释道。“这会导致脂肪细胞分泌血管生成因子,从而引入更多血管并增加氧气输送。如果组织中存在休眠肿瘤,它现在就会被这种炎症性血管生成微环境所包围,并且可以启动。”

当肥胖小鼠接受舒尼替尼(一种抑制血管形成的药物)时,肿瘤潜伏期延长,无瘤生存期增加。该实验室现已在多个小鼠模型中证明,此类抑制剂可以使乳腺肿瘤保持休眠状态。

尿液中的肥胖和癌症生物标志物

摩西实验室现在希望将这些发现转化为患有乳腺癌的绝经后妇女,利用其著名的尿液生物储存库。该实验室的愿景是通过检测尿液中的生物标志物来筛查肥胖或超重女性是否患有乳腺癌,这些生物标志物表明肿瘤已经血管化并开始生长——甚至在它被触及之前。

摩西说,测试呈阳性的女性可能会接受血管形成抑制剂或其他靶向药物的治疗,以保持癌症处于休眠状态或至少减慢其速度。她的团队已经确定了一组尿液生物标志物,并正在验证它们在包括乳腺癌在内的不同癌症类型中的效用。

在一项相关调查中,该团队正在比较女性肥胖减肥手术前后的尿液样本,以了解手术后生物标志物是否发生变化。如果任何女性患上乳腺癌,该团队可以在她们早期的尿液样本中寻找可以预测癌症的标记物。

分析脂肪组织

研究人员还通过绝经前和绝经后妇女的第一个脂肪细胞(脂肪细胞)生物储存库,探索脂肪组织在癌症背景下的变化。他们与奥本山医院和贝斯以色列女执事医疗中心的乳腺外科医生 Susan Pories 医学博士和 Meg Lotz 博士合作,获得了通过手术切除的乳腺肿瘤周围的脂肪组织。为了进行比较,他们从接受过缩胸手术的健康女性身上获取了乳房脂肪组织。

“我们可以使用 RNA 测序和其他方法来寻找基因开启和关闭的差异,并使用蛋白质组学来查看组织分泌的因子,”Roy 说。“然后我们可以测试这些因素,看看它们如何影响肿瘤细胞。一旦我们有了目标列表,我们就可以尝试在培养皿和活小鼠中敲除它们,看看这是否会影响肿瘤进展。”

通过这些资源和其他资源,该实验室的最终目标是全面了解与肥胖相关的癌症。

“肥胖与多种癌症之间的关联终于得到重视,”摩西说。“我们有机会确定这些关联背后的机制,并利用它们为这些特殊类型的癌症开发治疗和诊断方法。”

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