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过敏原特异性免疫疗法(过敏原特异性免疫疗法)，简称免疫疗法。以前叫特异性脱敏疗法或特异性脱敏疗法。随着人们对其机制认识的深入，现在称之为免疫疗法。
近一个世纪以来，过敏原特异性免疫治疗广泛用于过敏性鼻炎/结膜炎、过敏性哮喘和昆虫叮咬引起的过敏反应。但由于过敏原纯度、效价、注射剂量、疗程的不同。疗效差异较大，部分患者注射过敏原后出现严重过敏反应。所以免疫疗法混了很多年。但近年来，随着临床使用标准化的过敏原提取物，注射剂量和疗程更加规范，进一步提高了免疫治疗的疗效和安全性。1998年世卫组织指导文件《变应原免疫治疗：变应性疾病的治疗性疫苗》 [1](用于过敏性疾病的过敏原免疫疗法3360治疗性疫苗)。2001年，世卫组织专家撰写的工作报告《变应性鼻炎及其对哮喘的影响》 [2](过敏性鼻炎及其对哮喘的影响，ARIA)在总结了大量的前期研究后，充分肯定了过敏原免疫疗法对过敏性疾病如过敏性鼻炎/结膜炎、过敏性哮喘的疗效。同时，“allergenextract”更名为“过敏原疫苗”，免疫治疗应使用标准化的过敏原疫苗。
2作用机制
2.1血清中的抗体反应
吸入性过敏原免疫治疗总是伴随着血清中特异性IgG1、IgG4和IgA水平的升高。IgG(主要是IgG4)作为封闭抗体，不仅能阻断过敏原诱导的IgE依赖性组胺释放。也可以通过抑制过敏原-IGE复合物与抗原呈递细胞的粘附来抑制延迟的过敏原特异性T细胞反应。近年来，“封闭抗体”理论被忽视。其中一个很重要的原因是血清中IgG浓度的变化似乎与治疗的临床反应没有必然的关系。比如在rush immunothelim(RI)的过程中，症状的改善比血清抗体合成的变化要早得多。近年来，一些研究为这一现象提供了一些新的解释：在小鼠的免疫治疗模型中发现，高浓度过敏原不仅改变了血清抗体的数量，还改变了抗体的亲和力和特异性。此外，Pierson-Mullany等人试图用抗体结合能力([Ig]KA)的概念来表示过敏原与特异性IgG或IgE的亲和力和浓度[3]。他们的结果显示，免疫治疗后，IgG4的抗体结合体积比对照组高1.6个log单位，而IgE的抗体结合体积比对照组低1.2个log单位。因此，封闭抗体在免疫治疗中的作用不仅要用血清中封闭抗体的量来衡量，还要考虑过敏原特异性IgG复合物的活性及其与抗原提呈细胞的亲和力。
2.2 T淋巴细胞反应
关于免疫治疗的机制的讨论，大多数人接受免疫治疗抑制Th2型应答和刺激Th1型应答的观点。不太清楚哪个先来。Oda等人[4]分别在螨虫过敏患者之前、3个月后和18个月后建立了T细胞系。所有螨特异性T细胞系在RI前都表现出特征性的TH2模式，其表现出高水平的IL-4和少量的IFN-难以检测。相反，18个月后，T细胞系的细胞因子表达谱显示出向TH0或TH1的明显偏移(IFN-产生明显增加，IL-4产生明显减少)。有趣的是，接受RI3个月后，只有少数T细胞系建立。并且这些t细胞系没有显示出任何趋势。这表明TH2反应的抑制首先发生在免疫治疗的早期，然后TH1和TH0反应的激活缓慢且选择性地发生。1998年以后，关于免疫治疗对外周血T细胞中细胞因子影响的研究报道很多，但有些结果是相互矛盾的[5，6]。可以看出，并不是所有的研究都显示了从Th2到Th1反应的转变。一种可能的解释是，外周T细胞的增殖和TH2型反应的抑制不是免疫治疗中的基本现象。相比之下，免疫治疗后外周血T细胞中IL-10产量的增加是一个频繁的发现。
2.3白细胞介素-10
Bellinghausen等人首次报道了昆虫毒液免疫治疗后外周血中IL-10的产生。在体外受过敏原刺激，可抑制T细胞增殖和T细胞产生细胞因子。目前，IL-10具有广泛的抗过敏活性，包括：下调肥大细胞表面IgE高亲和力受体FcRI的表达，抑制IgE依赖性肥大细胞的激活；抑制嗜酸性粒细胞的存活和活性；调节IL-4诱导的B细胞活性，使其由IgE分泌转向IgG4分泌；抑制TH2细胞因子如IL-5的产生；诱导对过敏原特异性的低反应性或无反应性。因此，T细胞产生IL-10可被视为成功免疫治疗的重要组成部分，或至少是免疫治疗后成功下调过敏原特异性T细胞反应的标志。产生IL-10的细胞可被称为调节性T细胞，它们主要位于CD4 CD25 T细胞中[7]。
2.4 T细胞凋亡理论
Guerra等人介绍了一个新的观点：免疫疗法在接触过敏原后可以产生IL-4。
2.5 淋巴细胞的活化
Laksonen[9]研究免疫治疗期间信号淋巴细胞活化分子(signaling lymphocytic activation molecule， SLAM)的变化。与正常人相比，变应性鼻炎患者PBMCs中SLAM mRNA是相当低的。经过1年的免疫治疗，SLAM mRNA的表达显著升高且与IFN-mRNA表达一致。并临床症状的改善与早期到达维持剂量时SLAMmRNA的表达增强有一短暂的相关。SLAM常常在TH1介导的自身免疫疾病中增加，因此有人将这一发现作为免疫治疗促进TH1反应的一个间接证据。
2.6 B 细胞
尽管绝大多数研究聚焦于T细胞的研究，Håkannson等人还是通过流式细胞计数的手段列举花粉免疫治疗前后B细胞表面抗原标志的变化。未治疗组在花粉季节表现出B细胞表面抗原CD23, CD40, and HLA-DR表达增加同时伴有IgE抗体的增加。而免疫治疗组则无以上增加发生。作者假设TH1 T细胞占优势可能与变应原暴露下B细胞失活化有关[10]。
3 疗效
3.1 变应原疫苗的剂量
免疫治疗的剂量，关系到疗效和安全性。低剂量免疫治疗是无效的，而剂量过高又可能引起不能接受的严重全身反应。因此，理想的剂量被定义为，在大多数患者中能诱导产生临床效果，而不引起难以接受的副作用的变应原疫苗剂量。对已经标准化的大多数变应原疫苗而言，其中主要变应原的最适剂量是5～20μg。
3.2 适合于免疫治疗的变应原种类
ARIA一文总结了以往大量的双盲、安慰剂对照研究得出结论：皮下免疫治疗对变应原所诱发的变应性鼻炎(也包括结膜炎)是有效的。白桦和桦木科花粉，河草花粉，豚草花粉，墙草属花粉，少数其他种类花粉， 屋尘螨，猫过敏原，链格孢属真菌，其中没有关于分支孢子菌属免疫治疗对鼻炎有效的研究。屋尘、白色念珠菌、细菌疫苗或其他未定义的变应原的特异性免疫治疗是无效的，不作推荐。在43项安慰剂对照，双盲研究中，与安慰剂治疗比较，皮下免疫治疗平均减少症状45％。这甚至好于大多数药物治疗的效果。同时，AbramsonM通过总结以往文献证实免疫治疗对哮喘同样有效。但同时应指出：多种变应原过敏的患者可能不如单一变应原过敏患者受益于特异性免疫治疗[11]。
3.3 免疫治疗的远期疗效
在过去的5年中，关于免疫治疗的远期疗效问题，对于临床医师最重要的文章来自Durham等人的报道[12]。经过3年的免疫治疗，16例花粉症患者继续接受维持剂量注射3年(每月注射含20μg主要致敏蛋白的铝吸收花粉提取物)，16例患者接受安慰剂治疗，15例新患者被跟踪随访并位给任何治疗。又过了3年以后，维持剂量组和安慰剂组患者都表现为相似的症状缓解。而新患者表现出更为严重的症状。维持剂量组和安慰剂组都继续表现出对迟发相皮肤反应(late-phaseskin responses)的抑制。且安慰剂组的皮肤活检组织中未发现有CD3+或IL-4+细胞的回升。本研究证明免疫治疗能给呼吸道过敏症的患者提供一个长期的症状改善。另一项在对螨过敏儿童的回顾性研究中，超过3年的免疫治疗比接受免疫治疗短于3年的患者有更长期的症状缓解。
4 临床危险因素
免疫治疗已被证实在减轻变应性鼻炎和哮喘的症状上有效。尽管如此，伴随着脱敏皮下注射还是有致命的变态反应的发生。以北美为例：1987年Lockey等人首次调查了1958～1984年间北美地区接受免疫治疗和变应原皮肤试验患者中发生致死性不良反应的比例。结果显示有24例死于免疫脱敏注射，6例死于皮肤试验。并得出结论：剂量错误、注射期间同时使用β-受体阻滞剂、先前的免疫治疗曾出现过全身不良反应、季节性变应原暴露高峰期是发生致死性不良反应的主要原因[;6年后Reid等(1993)报导了1985～1989年期间15例因免疫治疗和2例因皮肤试验发生的死亡事件，并发现以上大多数死亡病例都伴有中重度哮喘，因此认为中重度哮喘是免疫治疗和皮肤试验中的独立危险因素。以上2组研究中出现致死性不良反应的概率分别为1/2800000注射次和1/2000000注射次。
Bernstein总结出在1990～2001这12年间，北美地区共有41人死于免疫治疗和皮肤试验。出现致死性不良反应的概率为1/2540000注射次，与以上2组研究结果相近。剂量错误和误用β-受体阻滞剂已极少出现。这要归功于临床实践的改善和临床指南的普及。与以往研究中致死性不良反应大多出现剂量累加阶段形成鲜明对比的是，本组数据绝大多数致死不良反应出现在维持剂量治疗阶段。这也可能是由于临床操作的进一步规范减少了剂量错误，因而在剂量累加阶段不良反应减少的缘故。本组死亡病例中绝大多数为哮喘患者且症状未能很好控制，可见难以控制的哮喘仍是免疫治疗首要危险因素。另外，在家中和不具备抢救条件的非正规医疗场所进行免疫注射应该是被禁止的。而一旦全身反应出现，未能及时的给予足量的肾上腺素也是造成患者死亡的重要原因。Bernstein总结了该组死亡病例的一些特点并提供了一些推荐措施(见表1)
表1. Bernstein关于北美地区1990-2001年期间关于免疫治疗注射和皮肤试验引起致死性不良反应调查问卷的总结
研究发现
推荐措施
1例发生在多种食物变应原皮肤点刺实验后的致死性不良反应
避免对患有难以控制哮喘患者进行皮肤实验
将对重度哮喘患者皮肤实验变应原数量降至最少
60％发生致死性不良反应患者在免疫治疗期间哮喘症状没有得到良好的控制;治疗前50％的哮喘患者FEV1<70％
开始免疫治疗前仔细考虑风险/利益比
如果哮喘没有得到良好控制，应拒给免疫治疗，注射前应评估哮喘和峰流速
在家中或无人监管的门诊出现致死性不良反应
对高危患者发放自我注射用肾上腺素;对高危患者注射后观察时间应超过30min;免疫治疗应在设备齐全的医院由专业人员来进行，严禁在家中进行免疫治疗
不足量的肾上腺素给药
给予1：1000肾上腺素0.3-0.5mg肌内注射,必要时重复注射2倍剂量;若肌内途径给药无反应，给予1：10000肾上腺素静脉内输入
建立通畅气道的困难
临床医师必须随时准备必要时建立和维持气道的通畅和开放
5 肾上腺素的使用
当过敏反应出现时，医护人员往往不能下决心早期、及时地应用肾上腺素。Norman(1989)报导的24例发生于免疫治疗过程中的死亡病例中，40％的病例在抢救过程中至始至终未使用过肾上腺素。Hurst在调查中发现肾上腺素仅仅在30％出现全身不良反应的病例中使用，并且强烈建议在过敏反应发生时早期使用肾上腺素[13]。一些医生不使用肾上腺素的原因之一是担心过量注射会造成心动过速或心律不齐。作为一个折中的结果，一些作者推荐重复皮下注射小剂量(0.1～0.2ml)1:1000肾上腺素，认为这样会更安全。然而与之相悖的事实是：单次剂量接近1ml的肾上腺素注射仍在成人心脏复苏中常规使用。近年来更有人主张肌肉内注射肾上腺素治疗过敏性休克，因其发挥作用更迅速。英国复苏委员会(the United Kingdom Resuscitation Council)推荐对12岁以上致命性过敏反应患者给予首次剂量0.5ml肾上腺素肌肉内注射，必要时重复注射。当肌肉内注射无效时应及时改为静脉途径给予肾上腺素。
6 免疫注射后观察的时间
值得注意的是有些致命性反应是在注射后30min发生的。当然迟发非致命全身反应对于免疫治疗是常见的，占所有全身反应的38％。最新的免疫治疗临床指南中推荐免疫注射后常规观察20～30min，但同时承认一部分患者可能会经历迟发性全身反应。该指南推荐对处于高度危险或不久前有过迟发全身反应发作患者发放自我注射用肾上腺素并延长注射后观察时间至30min以上[14]。
7 特殊人群的免疫治疗
7.1 关于儿童的免疫治疗
儿童的免疫治疗需特别慎重，因为这个年龄段存在一些特殊问题。如5岁以下儿童，变应性鼻炎/眼结膜炎诊断比较困难。如变应性鼻炎与上呼吸道病毒感染反复急性发作有时就难以鉴别。大多数学者主张5岁以后再进行免疫治疗。针对3～4岁儿童进行的免疫治疗亦有所报道[15]。但需要有对照的研究以比较其风险/利益比。如确实适合儿童应用，则医生必须有处理儿童可能出现全身性反应的能力。
儿童进行免疫治疗的优点：一般认为儿童进行免疫治疗比成人更有效。如患儿只有变应性鼻/结膜炎，则接受免疫治疗可预防哮喘的发生。一些对照研究显示，接受免疫治疗的变应性鼻炎患儿中发展为哮喘的概率大大低于单纯接受药物治疗的对照组患儿。此外，一个前瞻性非随机研究显示：2组螨过敏儿童中，45％接受免疫治疗的儿童在3年内发生新的过敏;而对照组全部发生新的过敏。该研究提示免疫治疗还可通过预防新过敏症的发生而改变变态反应发展的自然病程。
儿童进行免疫治疗存在的问题：①需要更多的研究明确免疫治疗如何减轻变应性疾病及其预防其进展为哮喘。②<5岁的儿童，应用快速免疫治疗更易于发生全身性反应，特别是发生支气管反应时，较5岁以上儿童更难于控制。③小儿及其父母不了解多次注射引起的不适，一旦发生不良反应易于被疏忽。④小儿所需的最佳维持剂量至今仍不清楚。⑤至今尚不清楚，小儿反复应用含氢氧化铝制剂是否会引起不良反应。
7.2 孕妇免疫疗法的安全性
人们一直很重视孕妇用药，因为其不只关系到孕妇本身，也直接涉及胎儿的健康。胎儿可能因为全身性反应，子宫平滑肌收缩引起流产，以及影响胎儿发育，所以，人们对孕妇进行免疫治疗的安全性提出质疑。Metzger等(1978)对此进行了回顾性调查。他们搜集了3组患者的资料，第1组为患变应性哮喘和/或鼻炎、接受免疫治疗的孕妇，第2组为患变应性哮喘和/或鼻炎、未接受免疫治疗的孕妇，第3组为健康孕妇。大量对照观察表明，孕期进行免疫治疗，在流产、死亡、未成熟儿的发生率、新生儿死亡率和先天畸形的发生率来说是安全的。此外，在接受治疗中有55例次发生了局部反应，7例次发生了全身性反应，但并没有导致流产。然而，为避免任何过敏意外的发生，不建议在妊娠期增加剂量，也不建议在妊娠期对变应性鼻炎开始进行免疫治疗。
8 免疫治疗新途径
皮下注射是免疫治疗的主要方法，由于需要多次注射很不方便，注射局部也有不适感，还可能发生不良反应。从20世纪初叶起，有些学者开始摸索通过局部途径进行免疫治疗。如口服、鼻内、支气管、舌下途径，其目的是取得同样效果的同时，减少不良反应、节省时间和花费。
根据Canonica和Passalacqua的回顾性研究[16]，经鼻内和支气管途径因其局部不良反应已基本被废弃，口服途径也因其所需剂量过大而常导致胃肠道副反应而限制了其应用。而舌下途径免疫治疗(sublingual immunotherapy，SLIT)目前在欧洲正被许多研究所支持。大量事实证明SLIT在诱导鼻炎的众多变应原中的临床疗效，如禾草、螨、桦树、墙草等。其临床有效率在20％～50％之间，接近于皮下途径免疫治疗。最常见的副反应为口腔-舌下刺痒感，大多被描述为轻微的并可自我缓解。有作者这样写道：“值得注意的是，在过去的15年中没有严重的全身不良反应在文献中被记载。”合适的剂量尚未清楚，在引用的文献中，有效剂量范围从皮下途径免疫治疗剂量的3～5倍到375倍不等。
有关SLIT和皮下免疫治疗的对比性研究很少。Khinchi进行了迄今为止惟一的一个双盲、双哑的对照研究[17]。经过2年治疗后，2组患者均有理想的症状缓解。皮下治疗组出现5例次全身反应，其中2例用肾上腺素治疗。SLIT组无一例全身反应发生，但大多数出现局部刺痒和轻微的口腔、咽喉水肿。
是否SLIT诱导和皮下免疫治疗相同的免疫变化还不十分清楚。时常发现在SLIT过程中特异性IgG4水平升高和IgE水平降低，尽管这不是规律性的。Fanta发现经过一年的SLIT后，变应原刺激下的淋巴细胞增殖反应明显降低，但变应原特异性T细胞克隆产生的细胞因子没有任何变化[18]。
好几种供舌下使用的商业变应原疫苗即将准备在欧洲投入应用。但在美国这样的疫苗还没有被认可。大量的问题急需被解答，诸如剂量、疗程和免疫学变化等等。
9免疫治疗将来的策略
9.1 抗IgE和免疫治疗
抗IgE 抗体(omalizumab)和变应原免疫治疗的结合可能会提供一个前所未有的治疗上的优势。免疫治疗能降低血清中IgE水平但极为有限，抗IgE治疗可以弥补这一缺陷。进一步的研究显示免疫治疗期间的抗IgE措施能有效降低IgE介导的过敏反应。且在免疫治疗维持剂量阶段使用omalizumab较之单独免疫治疗可减轻50％的症状负荷[31]。惟其价格昂贵限制了其应用。
9.2 佐剂
应用新的佐剂来加强变应原疫苗诱导TH2向TH1 免疫偏移的能力亦是一个新的热点。
其中较新发现的佐剂是3-脱酰基单磷酰基脂质A (3-deacylated monophosphoryl lipid A，MPL),其来源于脂多糖(LPS)。MPL是TH1反应的强有力的促进剂，可能通过抗原递呈细胞诱导IL-12的表达。有研究显示禾草花粉提取物加入MPL进行免疫治疗能明显减轻过敏者症状，减少药物用量，增加抗原特异性IgG水平[19]。此外含CpG单元的合成寡脱氧核苷酸(CpG-ODN)亦可以作为佐剂与变应原耦联用于免疫治疗。
9.3 重组变应原
重组变应原用于诊断和治疗变应性疾病均有极大的优势，它可保持极高的纯度，而天然变应原即使经过标准化也会因为含有多种非有效成分而影响诊断和疗效。另外，利用基因工程技术可以减少重组变应原IgE结合的抗原表位，从而不被IgE识别;而同时又保留了相关的T细胞抗原决定簇，仍具备刺激T细胞的能力。因而在减低不良反应发生的同时又不影响疗效。
9.4 DNA疫苗
研究发现，编码某种变应原的质粒DNA(pDNA)注入肌肉或皮下，可被包括APC在内的体细胞摄取并合成变应原，实验证明，pDNA疫苗能诱导产生较强的TH1反应，可使APC产生和分泌TH1型细胞因子如IFN-，IL-12，IL-18[20]。给小鼠接种卵清蛋白pDNA后再以卵清蛋白激发，发现可抑制嗜酸粒细胞浸润，IgE抗体滴度降低[21]。因此亦拥有一定的应用前景。
本文到此结束，希望对大家有所帮助。
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