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1.CRH概况
促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)是一种41个氨基酸的多肽，它主要调节机体的应激反应、自主神经系统和内分泌反应。CRH作为一种应激激素，主要由下丘脑室旁核的小细胞分泌，通过下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA)调节机体的应激反应。作为肽类神经调质，作用于下丘脑外的中枢神经系统，参与多种神经内分泌功能的调节。目前，已经克隆了两种CRH受体，即CRH1和CRH2受体。
两者都是G蛋白偶联受体，与GS蛋白偶联。这种受体的激活将增加细胞内cAMP浓度。H1受体分布在大脑皮层P垂体前叶P基底外侧杏仁核P海马和小脑的臂旁核等。CRH1受体主要分布在皮质下结构如外侧膈P下丘脑室旁核P脉络丛、下丘脑腹外侧核等。其中，CRH1受体与药物依赖、应激和焦虑密切相关。CRH2受体与食欲抑制有关。
2.急性和慢性酒精暴露对CRH系统的影响
急性或慢性酒精暴露会影响CRH系统。急性酒精暴露可激活HPA轴。如大鼠单次腹腔注射酒精可使血浆ACTH和皮质酮升高，而预先腹腔注射CRH抗血清可抑制酒精注射引起的血浆ACTH和皮质酮升高，说明腹腔注射酒精激活HPA轴是由CRH介导的。长期酒精暴露，例如连续四周喂食5%酒精液体饮食的SD大鼠血浆皮质酮水平高于对照组，但戒酒三周后血浆皮质酮水平明显低于对照组，提示HPA轴功能受损。
另一项研究也得出了类似的结论，即在戒酒1天至3周内，喂食酒精溶液的大鼠血浆皮质酮水平明显低于对照组。酒精戒断后，中枢CRH功能也可能长期改变。例如，急性戒断后10-12小时，中央杏仁核的细胞外CRH增加了约500%，而另一项实验表明，大鼠杏仁核、前额叶皮质和海马的CRH在戒断后1天至3周内显著下降，但在戒断6周后显著增加。
急性戒断时中央杏仁核细胞外CRH的增加表明，急性酒精戒断作为一种应激促进了CRH释放的增加，而细胞内CRH含量的减少则表明这些脑区细胞内CRH的过度释放。六周后，CRH明显升高，表明戒酒后中枢CRH功能长期失衡。由于杏仁核在调节应激和情绪反应中起着重要作用，杏仁核CRH的增加表明机体在长期戒断后处于对应激的高度敏感状态。临床研究还表明，酗酒者的HPA功能受到抑制。
3.CRH与急性和慢性酒精戒断后的复发
急性酒精暴露可引起中枢CRH系统和HPA轴的功能障碍。相反，受损的中枢CRH系统和HPA轴也是酒依赖发病的中枢神经机制之一，尤其是戒断后的焦虑与复吸密切相关。
CRH与酒精依赖的复发密切相关。例如，CRH中枢系统介导酒精依赖大鼠电惊厥治疗诱导的复发行为。发现在双侧肾上腺切除后，在酒精依赖大鼠中诱导足部电惊厥治疗对其复发行为没有影响，无论
CRH诱发的足电惊厥复发也与中缝核有关。如中缝核内微量注射非选择性CRH受体阻断剂d-苯丙氨酸-CRH，可抑制大鼠诱发的足电惊厥的复发。研究人员认为，这与CRH抑制中缝核神经元，从而抑制5-HT的释放有关，5-HT是应激诱发复发的可能机制，CRH受体阻滞剂起抑制作用。
进一步的研究表明，将非选择性CRH受体阻断剂d-苯丙氨酸-CRH微量注射到中缝核内，检测到了中缝核投射相关脑区的c-fos，发现只有中央杏仁核的c-fos mRNA显著下降，提示其也与抑制中央杏仁核活动有关。
戒断后焦虑等负面情绪与复吸密切相关。CRH中枢的紊乱是戒断后焦虑的重要机制。如上所述，急性戒断后，中央杏仁核、终纹床核等与应激密切相关的核团释放CRH显著增加，摄入酒精后恢复正常。同时，实验研究还发现，急性酒精戒断后，大鼠的焦虑水平升高，CRH阻断剂可以降低大鼠的焦虑水平。
如急性戒断后，酒精依赖大鼠在高位迷宫开臂中的停留时间明显缩短，而脑内注射CRH受体阻滞剂后，在开臂中的停留时间明显延长。同时，脑内注射非选择性CRH受体拮抗剂D-Phe-CRH(12-41)可明显减少酒精依赖大鼠戒酒后的自我给药行为，但对非酒精暴露大鼠无影响。上述研究表明，急性酒精戒断可激活中央杏仁核和纹状体床核的CRH神经元，增加CRH释放，介导戒断后焦虑等负性情绪，从而增加饮酒和复吸行为。
4.影响CRH系统的治疗意义。
抑制CRH系统的功能可以抑制饮酒行为，减少复发。然而，其他一些实验结果似乎与这一结论相矛盾。例如，侧脑室微量注射CRH可以剂量依赖性地抑制大鼠的饮酒行为[20]，这似乎表明CRH可以抑制大鼠的饮酒行为，但这可能是由于注射了c
对于NP大鼠，在束缚应激时及应激后饮酒量没有明显变化，而在15-35天后饮酒量明显的较对照组升高。CRH基因缺陷小鼠的在酒精与水自由选择时饮酒量是正常小鼠的两倍，可能因为CRH基因缺陷小鼠的尿皮质素(urocortin1)表达代偿性增加，而尿皮质素作为CRH家族成员之一，亦可能在介导应激中发挥作用。但这些理论不能解释一些现象，如高酒精选择性大鼠在下丘脑、杏仁核、皮质CRH表达水平均较正常大鼠为低[23]。可见，CRH对饮酒行为的影响机制是复杂的，并非简单的促进或抑制饮酒行为，其机制还有待于进一步的研究。
5、 小结
酒精可损害CRH系统的功能，使之发生适应性改变，并使两者的关系失衡。同时，动物实验研究亦证明CRH亦可影响啮齿类动物的饮酒行为。由此可见，CRH作为调节机体应激反应的因子，在酒精依赖的病理生理机制中特别是在酒精依赖的戒断与复发有十分重要的作用。因为CRH和NPY的失调是戒酒后焦虑关系密切，而焦虑与复发密切相关;因此CRH可作为酒精依赖抗复发有吸引力的靶标。
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