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在本周发表于《药物化学杂志》的一项研究中，谷歌研究人员与X-Chem制药公司合作，展示了一种通过结合物理和虚拟筛选过程来识别生物活性分子的人工智能方法。它导致了今天启动的“化学基因项目”的创建——谷歌加速科学团队和初创公司ZebiAI之间的合作，旨在使更多的小分子化学探针能够用于生物研究。
谷歌表示，作为“化学研究计划”的一部分，ZebiAI将与研究人员合作，识别目标蛋白质，并为加速科学团队训练AI模型提供来源筛选数据。这些模型将对市售的小分子文库做出预测——小分子化学探针不能用作药物，但可以选择性抑制或促进特定蛋白质的功能——并将提供给研究人员进行活性测试，以便通过发现进行一些程序。
理解支持生命和产生疾病的生物网络是一项复杂的任务。一种方法是使用小分子。在生物系统中(例如在培养皿中生长的癌细胞)，可以在特定时间添加它们，以观察当蛋白质活性增加或减少时，系统如何反应。
虽然化学探针在这项生物医学研究中非常有用，但只有4%的人类蛋白质有已知的化学探针。为了隔离新事物，谷歌和X-Chem制药转向了AI和机器学习。
正如这项研究的合著者所解释的，化学探针是通过扫描目标蛋白质中小分子的空间来识别的，以区分“命中”分子，这可以进一步测试。这个过程的物理部分使用了DNA编码的小分子库(DEL)，它在一个库中包含了许多不同的小分子，每个小分子都附着在DNA片段上，作为分子的“条形码”。一个会产生许多化学碎片，产生一个普通的化学手柄。结果被总结并分成单独的反应，其中添加了一组具有另一种化学处理的不同片段。
这两个步骤中的化学碎片在一个共同的化学手柄上反应并融合在一起，它们被连接起来为每个分子构建一个连续的条形码。文库生成后，可以通过将DEL与蛋白质混合并洗掉未附着的小分子来搜索与目标蛋白质结合的小分子。对剩余的DNA条形码进行测序可以生成数百万个DNA片段的独立阅读代码，然后可以对这些代码进行处理，以估计原始DEL中的数十亿个分子中有哪些与蛋白质相互作用。
为了预测随机选择的小分子是否会与目标蛋白质结合，研究人员建立了一个机器学习模型——特别是一个图形卷积神经网络，用于设计像小分子一样的模式输入。用DEL进行物理筛选为分类器提供了正反两个例子，这样筛选过程结束时剩下的小分子就是正例子，其他的都是负例子。
该团队使用DEL文库物理筛选了三种蛋白质：sEH(一种水解酶)、ER(一种核受体)和c-KIT(一种激酶)。然后，使用del训练的模型，他们从药物发现平台Mcule和X-Chem的内部分子文库中虚拟筛选出一个按需定制的大型文库，以识别一组预测与每个蛋白质靶标显示亲和力的分子。最后，他们将分类器的结果与随机森林模型进行了比较，随机森林模型是使用标准化学指纹进行虚拟筛选的常用方法。他们报告说，分类器在寻找有效候选方面明显优于射频模型。
该团队在这三个目标上测试了近2000个分子，声称这是迄今为止发表的最大的虚拟筛选前瞻性研究。
“我们非常高兴成为这里描述的有效ML技术驱动的Chemome Initiative的一部分，并期待它发现许多新的化学探针。我们希望Chemome能够激发重要的生物学新发现，并最终加速全球新的治疗发现。”谷歌在博客中写道。“尽管在任务中的分子可以用作化学探针之前，必须进行更多的验证，尤其是在特异性靶向目标蛋白的能力和常规测定中的正确功能方面，但有效的命中是这一过程中向前迈出的一大步。”
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