今日肿瘤分子靶向治疗药物（肿瘤分子靶向治疗）

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1单克隆抗体分子靶向药物

1.1曲妥珠单抗，赫赛汀

是针对HER-2/neu原癌基因产物的人/鼠嵌合单克隆抗体，能特异性作用于HER-2受体过表达的乳腺癌细胞。1998年获FDA批准，与紫杉醇联合应用，可作为HER-2/neu过度表达或不适合蒽环类药物治疗的晚期乳腺癌的一线治疗药物。单药治疗可作为紫杉醇、蒽环类和激素治疗失败后晚期乳腺癌的三线治疗方案。无论是联合用药还是单药，都取得了明显的疗效。一组临床试验表明，单独使用赫赛汀可以治疗HER-2/neu或晚期乳腺癌，有效率为24%。我国赫赛汀单药治疗HER-2/neu或晚期乳腺癌的期临床试验显示，有效率为25.8%；与单纯化疗相比，赫赛汀联合阿霉素、环磷酰胺或紫杉醇可显著提高转移性乳腺癌的疗效。生活质量明显提高。赫赛汀、诺维本、紫杉特尔联合治疗晚期乳腺癌也取得了较好的疗效。赫赛汀联合内分泌治疗HER-2/neu或晚期乳腺癌的临床试验也在进行中。许多临床试验报道了使用赫赛汀和化疗药物，包括紫杉醇、吉西他滨、CBP和DDP，治疗除乳腺癌以外的其他恶性肿瘤，如肺癌、膀胱癌和食管癌等。初步结果均显示联合用药安全可靠，临床疗效仍在观察中。赫赛汀的主要毒副作用为输注反应和一定的心脏毒性，不建议与蒽环类药物同时使用。

1.2利妥昔单抗、利妥昔单抗和利妥昔单抗美罗华

它是抗CD20的人/鼠嵌合单克隆抗体，是近年来治疗低度恶性淋巴瘤的最重要进展。对于重复化疗后仍复发的低度恶性B细胞淋巴瘤，有报道将利妥昔单抗作为低度恶性B细胞淋巴瘤的一线治疗，有效稳定者维持6个月。6周后有效率为47%，6个月后总有效率为73%，其中37%为CR。无进展缓解期可长达34个月，患者容易耐受。采用利妥昔单抗联合CHOP方案治疗低度恶性B细胞淋巴瘤，总有效率为95%，其中CR为55%。PCR显示联合方案可以清除bcl-2阳性细胞。其他研究表明，利妥昔单抗和氟达拉滨联合用药可达到93%的有效率，其中CR为80%。该方案可消除bcl-2阳性细胞。此外，利妥昔单抗联合IL-2治疗滤泡性非霍奇金淋巴瘤也取得了满意的疗效，有效率为55%，患者容易耐受。R.Drapkin等人领导的一项多中心临床II期试验使用利妥昔单抗联合喷司他丁(喷司他丁，一种酶抑制剂)治疗低度恶性B细胞淋巴瘤。结果显示，有效率(CR PR)为77%，其中CR为22.3%，19.3%的患者处于稳定期(SD)，患者易耐受。此外，利妥昔单抗联合化疗治疗B细胞急性淋巴细胞白血病也在进行中。

针对血液系统恶性肿瘤的新型单克隆抗体靶向治疗药物包括伊布单抗、曲妥珠单抗、吉妥珠单抗、阿仑珠单抗、Hu1D10、epratuzumab、阿仑珠单抗等。相应的临床研究正在进行中。

1.3西妥昔单抗、IMC-C225和艾比特思。

IMC-C225是目前临床上最先进的抗EGFR人/鼠嵌合单克隆抗体。II期临床试验表明，IMC-C225单药或联合化疗是治疗转移性或复发性头颈部肿瘤患者的有效方案。Basea J [14]等使用IMC-C225联合顺铂/卡铂治疗96例对铂类治疗无反应的转移性或复发性头颈部鳞状细胞癌患者。有效率(CR PR)为14.6%，39.6%的患者病情稳定(SD)或轻度有效(MR)。E. S. Kim等用IMC-C225联合紫杉醇d治疗20例化疗失败的晚期非小细胞肺癌患者，有效率(PR)为20% (4例)，30% (6例)处于稳定状态(SD)。IMC-C225联合CPT-11对CPT-11治疗失败的EGFR阳性结直肠癌患者的II期临床试验表明，单药有效率为11%，联合CPT-11有效率为22%，患者易于耐受。IMC-C225联合CPT-11 5-Fu CF治疗EGFR阳性大肠癌可提高化疗疗效。Rosenberg AH等采用IMC-C225联合CPT-11、5-FU、CF对铂类疗法表达EGFR的初诊大肠癌患者进行治疗，有效率达到44%。在CPT-11失败的病例中，有效率仍达到22.5%。IMC-C225的主要副作用是皮疹。IMC-C225是一种人/小鼠嵌合单克隆抗体，尽管通过人源化抗体的稳定区，其鼠源性已大大降低，但它仍然存在可变区的异源性问题，并已被多次使用。

1.4 阿瓦斯丁 Avastin ，Bevacizumab

Bevacizumab(Avastin)为新型的抗血管内皮生长因子受体的人源化单克隆抗体，有望成为结直肠癌的一线治疗方案，目前正在进行治疗非小细胞肺癌、结直肠癌和乳腺癌的Ⅲ期临床试验研究，治疗其他实体瘤的Ⅱ期临床试验研究也在进行之中。采用Bevacizumab联合伊利替康做为晚期结直肠癌的一线治疗已取得肯定疗效；采用Bevacizumab单药治疗晚期乳腺癌的一项临床试验结果显示：有效率9.3%，稳定率16%，10mg/Kg的剂量，患者容易耐受；Yang JC等进行的一项Bevacizumab单药治疗晚期肾癌的随机对照研究显示：Bevacizumab能显著延长晚期肾癌患者的无进展缓解期；Kabbinavar F等进行的一项Bevacizumab联合5-FU/LV和单纯5-FU/LV治疗晚期结直肠癌的随机对照研究显示：5mg/Kg Bevacizumab联合5-FU/LV的疗效明显优于单纯5-FU/LV，且患者容易耐受，Bevacizumab联合化疗有望成为结直肠癌的一线治疗方案。

2 小分子化合物类分子靶向治疗新药

2.1 伊马替尼 Imatinib,格列卫 Glivec,STI-571

是一种能抑制酪氨酸激酶第571号信号转导的抑制剂，属小分子化合物，2001年ASCO(美国临床肿瘤年会)的重要新闻，是针对肿瘤信号传导的分子靶向治疗的范例。BCR-ABL引起的酪氨酸激酶(TK)是慢性粒细胞性白血病(CML)发病机制中的重要环节，而Glivec能特异地与BCR-ABL基因的ATP位点结合，抑制该酶的活性，阻断肿瘤细胞信号传导，选择性抑制肿瘤生长，而不影响正常细胞的功能。在临床I期研究中，300mg~1000mg/日的剂量组，54例既往干扰素治疗失败的CML慢性期患者均获血液学缓解，有效率达100%，98%达CR，其中53%是细胞遗传学缓解。随后的II期临床研究显示，在CML的细胞危象期也有59%的有效率，且毒副作用轻微。对Ph阳性的急性淋巴细胞性白血病(ALL)缓解率也高达70%，其中CR55%。鉴于该药的高效低毒，美国FDA受理申报材料后仅用9周的时间就批准该药上市。

2.2 吉非替尼 Gefitinib、易瑞沙 Iressa，ZD1839

2.3 OSI-774 ，Tarceva, erlotinib

2.4 其他的小分子化合物靶向治疗药物其他的小分子化合物靶向药物包括：CI-1033，一种不可逆的erb酪氨酸激酶抑制剂； PKI166 和GW572016，均可同时抑制EGFR和Her-2的双功能酪氨酸激酶抑制剂；SCH66336，一种蛋白激酶C抑制剂；LY317615，一种蛋白激酶Cb抑制剂；TNP-470，一种血管内皮抑素； SU6668, SU11248, PTK787/ZK222584和ZD6474，均为血管内皮生长因子受体抑制剂；SCH66336 (lonafarnib)和R115777，均为法尼醇蛋白转移酶抑制剂，可特异抑制多药耐药蛋白1和蛋白2 ，其中R115777联合化疗药物伊利替康治疗晚期肿瘤的I期临床试验已取得肯定疗效。

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